GERINNUNGSMANAGEMENT BEIM POLYTRAUMA
Univ.-Doz. Dr. Wolfgang Schobersberger, Traumatologische Intensivstation, Innsbruck

Der polytraumatisierte Patient stellt hinsichtlich Hämostase nach wie vor in der Diagnostik und Therapie große Anforderungen an Anästhesisten, Chirurgen und Intensivmediziner. Nicht selten sind es gerade Patienten unter Einnahme gerinnungswirksamer Medikamente, die als Schwerstverletzte den behandelnden Arzt mit einer schwierigen Aufgabe konfrontieren. Unter jenen Traumapatienten, die lebend das Spital erreichen, sind die vier häufigsten Todesursachen das Schädel-Hirn-Trauma, die DIC, die Sepsis und thromboembolische Ereignisse. Die Hälfte der genannten Ursachen betrifft somit Probleme der Hämostase.
Im folgenden werden die pathophysiologischen Interaktionen besprochen, die beim Polytrauma schwere Gerinnungsstörungen zur Folge haben. Ferner wird auf die Möglichkeiten der Behandlung dieser Hämostasestörungen eingegangen.

Pathophysiologie der Gerinnungsstörungen beim Polytrauma

Das Trauma stellt für das Gleichgewicht in der Hämostase die wohl schwerste und am raschesten eintretende Imbalance dar. Zum einen ist der Verlust von Blut aus dem Intravasalraum nach außen oder in andere Körperkompartimente, zum anderen ist es das massive Einschwemmen von sog. Gewebsaktatoren, welche die Gerinnungshomöostase akut beeinträchtigen. Der Organismus reagiert auf das Trauma mit verschiedenen Akutmechanismen, die letztendlich in einer systemischen inflammatorischen Reaktion (SIRS) enden. Unmittelbar nach Polytrauma ist es die Blutung, die eine vitale Bedrohung darstellt, während in einer zweiten Phase ein hyperkoagulabiler Zustand entsteht, der mit einem hohen Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse assoziiert ist. Blutung und Hyperkoagulabilität sind es, die bei möglichem zeitgleichen Auftreten die Komplexität und Problematik in einer zielgerichteten Gerinnungstherapie widerspiegeln.
Die Ursachen für die Entstehung der Koagulopathie beim Polytrauma sind mannigfaltig. Als die 4 entscheidenden Trigger werden a) der Verbrauch von Gerinnungsfaktoren, b) die Gerinnungsaktivierung, c) die Dysfunktion sowie d) die Verdünnung von Gerinnungsfaktoren angesehen (Details siehe Belisle et.al., 1999).

Verbrauch:

Das direkte Gewebstrauma sowie die gestörte Zirkulation werden als Initialzünder für das Einschwemmen von thromboplastischem Gewebsmaterial ("Tissue Factor") angesehen. Folge ist eine Aktivierung der Gerinnungskaskade mit beschleunigter Thrombinbildung und Verbrauch von Gerinnungsfaktoren sowie Thrombozyten. Letztendlich resultiert das Bild einer disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC), welche bei etwa 40% aller polytraumatisierten Patienten auftritt (Gando et.al., 1998). Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma haben eine noch höhere Inzidenz für die Entstehung einer DIC, wobei vom Gehirn freigesetzte thromboplastische Substanzen ursächlich in Frage kommen. Die DIC wird durch die Begleitfaktoren wie Gewebshypoxie, Azidose, Endothelzell-Dysfunktion und hepatische Dysfunktion (Störung der Elimination und Synthese von Gerinnungsaktivatoren- und Inhibitoren) noch verstärkt. Zusätzlich ist die DIC als pathogenetischer Faktor für die Entwicklung eines ARDS und MOF beim Polytrauma anzusehen und demnach mit einer erhöhten Mortalität assoziiert.

Dysfunktion der Gerinnung:

Die Gerinnungskaskade ist eine Kette enzymatischer Reaktionen an deren Ende die Fibrinpolymerisation steht. Da enzymatische Reaktionen temperaturabhängig verlaufen, bedingt ein Temperaturabfall eine Verlangsamung der Gerinnungsaktivierung (Übersicht siehe Sitzwohl et.al., 1997). Dies zeigt sich bei Temperaturen unter 35°C in einer Verlängerung der PTT, der Prothrombinzeit (PT) und der Thrombinzeit (TZ). Unter 33°C ist die Aktivität der Gerinnungsfaktoren um die Hälfte reduziert. Ferner wurde eine gesteigerte fibrinolytische Aktivität beschrieben. Entscheidend für die Diagnose der Koagulopathie in Hypothermie ist, dass der Gerinnungstest temperaturkorrigiert erfolgt. Die derzeitigen klinischen Gerinnungstests werden bei einer Standardtemperatur von 37°C gemessen und lassen lediglich einen Rückschluss auf einen Mangel an Gerinnungsfaktoren zu. Temperatureffekte bleiben somit im konventionellen Labor unerkannt. Durch Absenken der Körperkerntemperatur kommt es zudem zu einer qualitativen und quantitativen Störung der Thrombozyten, wahrscheinlich durch Thrombozyten-Aggregation (vermutlich verminderte Thromboxan-B2-Konzentration). Des weiteren ist die Plättchenaktivierung beim hypothermen Patienten vermindert. In einer retrospektiven Datenanalyse von 122 polytraumatisierten Patienten wurde eine signifikante Korrelation zwischen intraoperativem Blutverlust und Körpertemperatur dokumentiert (Bernabei et.al., 1992). Verhinderung bzw. Behandlung der Hypothermie ist oberstes Therapiegebot. Die Wirksamkeit der Therapie von Gerinnungsstörungen mit Gerinnungsfaktoren oder FFP ist selbst bei milder Hypothermie bereits beeinträchtigt. Daher gilt der Grundsatz: Therapie der Hypothermie vor Therapie der Koagulopathie!

Aktivierung der Fibrinolyse:

Die Fibrinolyse stellt an sich einen protektiven Mechanismus gegen die Mikrozirkulationsstörungen bei vermehrter Thrombinbildung dar. Durch das Trauma wird der tissue-type Plasminogen Aktivator aus Endothelzellen in die Zirkulation eingeschwemmt, der seinerseits eine rasche Fibrinolyse einleitet. Allerdings können bei einer überschießenden Fibrinolyse relevante Blutungen resultieren.

Verdünnung:

Ersatz des Blutverlustes durch kristalloide/kolloidale Volumenersatzmittel und Erythrozytenkonzentrate führt ab einem gewissen Ausmaß zur Verdünnung aller gerinnungs-relevanten, im Blut enthaltenen Bestandteile, wie Gerinnungsaktivatoren, Gerinnungsinhibitoren (z.B. Antithrombin III) aber auch von Thromozyten. Mit klinisch relevanten "Verdünnungskoagulopathien" ist erst bei massivem Blutverlust/Blutersatz von mehr als 1x des gesamten Blutvolumens innerhalb von 3-4 h oder 1.5-2fachen Blutvolumens innerhalb von 24 h zu rechnen. Gerade die "Verdünnungsthrombopenie" wird als die wichtigste Ursache für diffuse Blutungen nach Massivtransfusion diskutiert. Wichtig erscheint die Tatsache, dass nach Blutverlust im Körper Reserven mobilisiert werden, so dass nach Dilution die gemessene Konzentration von Gerinnungsfaktoren höher ist als die errechnete bzw. zu erwartete. So sind bei 50%igem Ersatz des Blutvolumens immerhin die Gerinnungsfaktoren noch zu 60% vom Ausgangswert vorhanden, bei einmaligem Verlust des Blutvolumens liegt die Restaktivität bei noch über 30%. Diese Tatsache spielt v.a. bei der Indikationsstellung für die Gabe von Gerinnungspräparaten eine wichtige Rolle.

Therapiemöglichkeiten der Koagulopathie beim Traumapatienten

Während in den 80er Jahren und frühen 90er Jahren der Einsatz von gefrorenem Frischplasma (FFP) zur Therapie von komplexen Gerinnungsstörungen als Mittel der Wahl galt, ist in den letzten Jahren durch die Verfügbarkeit von Gerinnungsfaktoren/Gerinnungsinhibitoren die Palette der gerinnungstherapeutischen Möglichkeiten wesentlich erleichtert worden. Was den traumatisierten Patienten betrifft, handelt es sich im wesentlichen um folgende verfügbare Gerinnungspräparate: Fibrinogen, Prothrombinkomplex-Präparate (PPSB) und Antithrombin III (AT III). Welchen Stellenwert das FFP beim Traumapatienten einnimmt und ob bzw. welche der genannten Präparate auch beim Traumapatienten zum Einsatz kommen, soll kurz besprochen werden.

Prothrombinkomplex (PPSB)-Präparate

Die PPSB-Konzentrate beinhalten die Proenzyme des sog. Prothrombinkomplexes, das sind die humanen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X, sowie die Gerinnungs-inhibitoren Protein C, Protein S und Protein Z. Ferner ist den PPSB-Konzentraten in unterschiedlichem Ausmaß AT-III und Heparin zur Inhibition von Restmengen aktivierter Gerinnungsfaktoren beigefügt.

Mögliche Anwendungsgebiete für PPSB-Konzentrate beim Traumapatienten:
a) Abbruch einer oralen Antikoagulationtherapie vom Cumarintyp in Notfallsituationen (z.B. unaufschiebbare OP, Trauma eines antikoagulierten Patienten mit relevanter Blutung und/oder dringlicher OP)
b) Schwere Lebererkrankung mit komplexen Gerinnungsstörungen perioperativ und posttraumatisch bei Blutungskomplikationen
c) Vitamin-K-Mangelzustände: Anwendung bei dringlichen invasiv-operativen Eingriffen oder Blutungszuständen mit erniedrigtem Quick-Wert
d) DIC nur bei gleichzeitiger Behandlung des Grundleidens und Mangel an Faktoren des Prothrombinkomplexes. Eine PPSB-Gabe soll nur in der sog. Phase II der DIC (Verbrauch an Gerinnungsfaktoren mit Überwiegen der Hypokoagulabilität) in Betracht gezogen werden. In der Phase I (Hyperkoagulabilität mit beschleunigter Thrombinbildung) ist die Gabe von PPSB kontraindiziert.

Bei den Indikationen a-d wird empfohlen, einen gleichzeitigen Mangel an AT III (Aktivität < 65%) auszugleichen, um durch PPSB-Konzentrate das prokoagulatorische Potential nicht allein akut anzuheben. Bei den Indikationen b und d kann die Kombination mit FFP in Erwägung gezogen werden. Die Gabe von PPSB-Konzentraten richtet sich nach der Zielgröße des Quickwertes (PT). Wenngleich es keine harten Richtlinien über den anzustrebenden Quickwert beim traumatisierten Patienten gibt, ist ein Quickwert von 50% als absolute Minimalforderung anzusehen. Bei einem komplexen Verletzungsmuster ist perioperativ ein Quickwert > 65% anzustreben.

Für die Steuerung von PPSB-Konzentraten über die PT lautet die Faustregel:
1 IE PPSB/kg KG erhöht die PT um ca. 1%, das entspricht, bezogen auf den Anstieg der Einzelfaktoren einer Aktivitätszunahme von Faktor VII und IX um 0.5 - 1% und der Faktoren II und X um 1 - 2%.
Während die Anwendung von PPSB-Konzentraten in Notfallsituationen für die rasche Reversierung mit Vitamin-K Antagonisten antikoagulierter Patienten unbestritten ist und nachweislichen Benefit für den Patienten bringt, wird die Applikation beim Patienten mit DIC kontroversiell diskutiert. Diesbezüglich klärende Studien sind noch ausständig und demnach zu fordern.

Fibrinogenkonzentrat

Hinsichtlich der Anwendung von Fibrinogenkonzentraten liegen beim Schwerverletzten mit Gerinnungsstörungen bislang kein fundierten klinischen Untersuchungen vor. Mit einer Blutungsneigung ist bei frischen Traumen erst bei Fibrinogenkonzentrationen unter 100 mg/dl zu rechnen. Deshalb werden die 100 mg/dl Fibrinogen als Grenzwert angegeben, unter welchem die Gabe von Fibrinogenkonzentrat in Erwägung gezogen werden kann. Allerdings darf die Indikationsstellung nicht allein aufgrund eines Laborwertes gestellt werden, sondern muss in der Zusammenschau mit der klinischen Situation erfolgen. Bei sehr niedrigen Fibrinogenwerten kann nebst Verlust auch eine erhöhte fibrinolytische Aktivität ursächlich sein. Deshalb wird bei einer manifesten DIC im Rahmen des Traumas die Gabe von Fibrinogenkonzentraten als gefährlich angesehen werden, da durch die Fibrinogenzufuhr die Fibrinbildung verstärkt und die Mikrozirkulation negativ beeinflusst werden kann.

AT III Substitution beim Traumapatienten

Sehr viele Traumapatienten zeigen wie oben erwähnt hämostaseologisch eine initiale Hyperkoagulabilität, deren Ursache auch ein relativer endogener Mangel an Gerinnungsinhibitoren (AT III, Protein C, Protein S) sein kann. Der Mangel an endogenen Inhibitoren dürfte unmittelbar den weiteren Krankheitsverlauf der Traumapatienten beeinflussen: Verminderte Plasmakonzentrationen von AT III und Protein C waren unabhängige Prädikatoren für die Entwicklung eines ARDS und einer DIC. Die Inzidenz posttraumatischer Thrombosen war signifikant erhöht bei AT III < 50%, was mit einer höheren posttraumatischen Morbidität einherging (Owings JT, 1997). Hat nun die frühzeitige Gabe von Gerinnungsinhibitoren wie AT III einen Benefit für den traumatisierten Patienten? Obwohl diese Frage anhand vorliegender Studien nicht definitiv beantwortet werden kann, sind es sowohl Autoren, die eine frühzeitige Gabe von AT III beim Traumapatienten empfehlen (Penner JA, 1998), wie auch Autoren, die eine AT III-Gabe sehr kritisch sehen (Göddecke W, 1998). Unklarheiten bestehen ferner, ab welchen AT III-Werten substituiert werden soll und welches die therapeutischen Zielebereiche sind (Normalwerte vs. Supranormalwerte > 120% AT III). Nebst der bekannten Funktion als Gerinnungsinhibitor dürfte AT III auch eine Rolle als antiinflammatorische Substanz über die Freisetzung von Prostazyklin spielen (Okajima K, 1998). Demnach könnte AT III möglicherweise positive Auswirkungen auf den Traumapatienten mit SIRS und Sepsis haben. Eindeutig positive Daten liegen bislang für organspezifische Verbesserungen durch die AT III-Substitution bei septischen Patienten vor (Inthorn et al., 1997; Eisele et al., 1998). Zusätzlich konnte die Inzidenz für das Auftreten neuer Organdysfunktionen (v.a. Lunge, ZNS, Leber) durch AT III-Supplementierung signifikant gesenkt werden (Eisele et al., 1998).

Faustregel für die AT III-Dosierung:
1 IE/kg KG führt zu ca. 1.5% AT III Anstieg

Gefrorenes Frischplasma (FFP)

FFP enthält neben den Gerinnungsfaktoren (ca. in physiologischer Aktivität) auch die Gerinnungsinhibitoren. Das Einsatzgebiet von FFP sind die komplexen Gerinnungsstörungen. Als wichtigste Indikation für die Gabe von FFP werden die Verdünnungskoagulopathie im Rahmen einer Massivtransfusion, sowie die DIC (bei gleichzeitiger Behandlung des Grundleidens) und akute Gerinnungsstörungen bei schweren Leberparenchymschäden angesehen. Als reines Volumensersatzmittel ist FFP absolut obsolet. Die Gabe von FFP bei nicht-massiv blutenden Patienten bzw. die prophylaktische Gabe beim Traumapatienten ist als sinnlos zu betrachten.

Faustregel zur Dosierung:
1 ml FFP/kg KG erhöht den Faktorengehalt um maximal 1%.

Hat ein Patient mit 70 kg im Rahmen einer Verdünnungskoagulopathie eine Quickwert von 15% und ist das Ziel ein Quickwert von 60%, so ergibt sich die Formel:
70 (kg) x 45 (Sollanstieg) = 3150 ml FFP initial.

Eine sinnvolle Gerinnungstherapie mit FFP bedeutet demnach eine massive Volumenszufuhr für den Patienten und die Gefahr der Hypovolämie bei bereits normovolämen Patienten. Der Einsatz von weniger als 4 FFP (ca. 800 ml) zur Gerinnungstherapie erscheint nicht indiziert. In der Literatur werden des öfteren recht starre FFP-Verabreichungsschemata im Verhältnis zur Gabe von Erythrozytenkonzentraten bei blutenden Patienten propagiert. Unserer Ansicht nach gibt es bislang keine fundierten hämostaseologischen Untersuchungen, die ein solches Vorgehen unterstützen. Entscheidend für die gezielte Gerinnungstherapie ist die Zusammenschau der klinischen Situation mit den Laborwerten. Unter 10 Erythrozytenkonzentraten besteht keine Indikation für FFP. Ist bei einem blutenden Patienten der Quickwert unter 50%, sowie die aPTT über 50 sec., kann die FFP-Gabe in Erwägung gezogen werden. Da bei einem frischen Polytrauma die Bereitstellung von FFP mit einem gewissen Zeitaufwand verbunden ist, kann in dieser Phase bei Traumen mit großer Blutung bzw. großem Blutungsrisiko die Gabe von PPSB, Fibrinogen (initial 2-4 mg) und AT III sinnvoll sein.

Thromboytenkonzentrate

Traumen mit großer Blutung haben nicht nur den Verlust von Thrombozyten zur Folge, sondern können durch Begleitumstände wie Hypoxie, Azidose, Hypothermie u.a. eine Thrombozyten-Dysfunktion induzieren. Zudem nimmt auch die Zahl an traumatisierten Patienten stetig zu, die vor einem Unfall regelmäßig Medikamente einnehmen, welche Thrombozyten-Dysfunktionen hervorrufen (ASS, nichtsteroidale Antiphlogistika, etc.). Die Thrombozytenzahl ist zwar eine wichtige Richtgröße, thrombozytäre Blutungen können jedoch selbst bei annähernd normalen Thrombozytenwerten auftreten. Als grobe Regel gilt, dass beim massiv blutenden Patienten nach Ersatz des 1.5-fachen Blutvolumens die Thrombozytenzahl auf ca. 50.000/µl sinkt. Zwar korreliert die Thrombozytenzahl unter 100.000/µl mit dem Blutungsrisiko, dennoch gibt es bislang nur grobe Transfusionsrichtlinien für den traumatisierten Patienten. So werden therapeutische Thrombozyten beim Polytrauma ab Thrombozytenzahlen von < 50.000/µl empfohlen (Lanzer G und Mayr W, 1995). Notwendige große Operationen erfordern allerdings höhere Thrombozytenzahlen. Sind Hinweise für eine zusätzliche Thrombozyten-Dysfunktion vorhanden, kann die Gabe von Desmopressin (Octostim®) in Erwägung gezogen werden.

Literatur:

1. Belisle S et al., Current Opinion in Critical Care 5:517-519; 1999
2. Bernabei A et al., Journal of Trauma 33:835-839; 1992
3. Bundesärztekammer, Vorstand und Wissenschaftlicher Beirat: Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten. Deutscher Ärzte-Verlag, Köln 1995
4. Eisele B et al., Intensive Care Med 24:663-672; 1998
5. Gando et al., Thromb Haemost 79:1111-1115; 1998
6. Göddecke W, AINS 33: 321-333; 1998
7. Inthorn D et al., Shock 8:328-334; 1997
8. Lanzer G und Mayr WR, Anaesthesist 44:143-146; 1995
9. Owings JT and Gosselin MT, Semin Thromb Hemostas 23:17-24; 1997
10. Okajima K, Semin Thromb Hemostas 24:27-32; 1998
11. Penner JA, Biomed Progress 11:7-11; 1998
12. Sitzwohl et al., Infusionther Transfusionsmed 24:51-57; 1997