ZUSAMMENFASSENDE ÜBERLEGUNGEN ZUR KLINISCHEN ANWENDUNG
VON HYDROCORTISON BEIM PATIENTEN IM SEPTISCHEN SCHOCK
Martin Dünser, Allgemein-Chirurgische Intensivstation, Innsbruck

Mehrere Studien der letzten Jahre zeigten eine nachhaltige Beeinträchtigung des Cortisol-Metabolismus beim Patienten im septischen Schock (relative Nebennieren-insuffizienz, ACTH-Suppression durch Zytokine, ausgefallene Feedback-Mechanismen und zirkadiane Rhythmen, Rezeptordysfunktion). Kürzlich berichteten Bollaert und Briegel über die vorteilhafte Anwendung von Hydrocortison in Stressdosen bei Patienten im septischen Schock. Dabei konnte nicht nur die Zeit einer Vasopressor-Therapie verkürzt, sondern auch die 28-Tage-Mortalität signifikant gesenkt werden. Als Indikationsstellung für eine solche Substitutionstherapie, die physiologischerweise nur mit Hydrocortison durchgeführt werden sollte, gilt grundsätzlich das Vorhandensein einer relativen Nebenniereninsuffizienz, die zur Zeit nur sicher mit einem ACTH-Kurzzeittest nachgewiesen werden kann. Da die laborchemische Auswertung eines solchen Simulationstests oft einen zeitlich vertretbaren Rahmen überschreitet, müssen häufig klinische Risikofaktoren an eine relative Nebenniereninsuffizienz denken lassen (Katecholamintherapie über 72-96 h, bekannte eingeschränkte Nebennierenrindenfunktion, vorbestehende Glucocorticoid-Medikation, ältere Patienten mit geringen physiologischen Reserven). Eine Vasopressor-Reduktion nach es juvantibus-Gabe von Hydrocortison bestätigt die Diagnose. Als Nebenwirkungen einer solchen Substitutionstherapie sind jedoch Störungen des Metabolismus, Gastrointestinal-Traktes und Elektrolythaushaltes, sowie eine Immunsuppression zu erwähnen.

Einleitung

Erst kürzlich erfuhr der Mythos einer Glucocorticoidtherapie beim septischen Patienten durch zwei randomisierte Doppelblind-Studien eine zweite Renaissance. Bollaert und Briegel konnten durch die Applikation supraphysiologischer Hydrocortisondosen im septischen Schock die Dauer der Katecholamintherapie signifikant verkürzen, sowie eine Verbesserung der Sepsis-induzierten Organdysfunktion und der Mortalität aufzeigen.

Briegel untersuchte die Auswirkungen einer Hydrocortisontherapie in Stressdosen auf die Dauer der Vasopressorentherapie bei septischen Schockpatienten in einer prospektiven, randomisierten Doppelblind-Studie. Als Einschlusskriterien wurden die ACCP/SCCM-Definitionen des septischen Schocks, eine Vasopressor-Therapie, sowie eine hyperdyname Kreislaufsituation (Cl > 4.0 l/min/m2 oder bei Patienten > 55 a: > 3.5 l/min/m2) festgelegt. Patienten < 18 Jahre oder > 75 Jahre, Schwangere und Patienten mit terminalen Krankheiten wurden ebenso ausgeschlossen, wie Patienten mit vorbestehender Glucocorticoidbehandlung oder einer Vasopressortherapie (Beendigung jeglicher Adrenalin- oder Noradrenalin-Applikation, Dopamin kleiner/gleich 6 µg/kg/min). Hämodynamische Verlaufsbeobachtungen sowie Änderungen des MODS-Scores (Sepsis-related Organ Failure Assessment Score; SOFA) wurden als sekundäres Studienziel betrachtet. 40 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen und erhielten prospektiv randomisiert entweder Hydrocortison oder Plazebo.

Bei 18 der 20 Studienpatienten (vs. 16 der 20 Kontrollpatienten) konnte der Schockzustand beendet werden. Zehn Patienten der Studiengruppe entwickelten Sekundär-infektionen, wohingegen bei 7 Kontrollen eine zusätzliche Infektion diagnostiziert wurde. Die durchschnittliche Vasopressortherapie war bei Patienten, die Plazebo erhielten, signifikant länger als bei den mit Hydrocortison behandelten Patienten (7 vs. 2 Tage). Außerdem konnten in der Hydrocortison-Gruppe ein Trend zur Verbesserung der Organfunktionen (SOFA-Score 9.7 ± 0.7 vs. 11.4 ± 0.8) und eine signifikante Verkürzung des Intensivaufenthaltes (27 vs 44 Tagen) beobachtet werden.

Bollaert untersuchte Patienten im septischen Schock (Definitionen nach ACCP/SCCM), die > 48 Stunden Katecholamine erhielten und bei denen zwischen Beginn des Schockzustandes und Studienaufnahme im Mittel 6 ± 5 Tage verstrichen waren (im Vergleich Briegel: 20.7 ± 3.67 h). Auch Bollaert zeigte eine Verkürzung der Vasopressor-therapie, wenn auch weniger deutlich als Briegel. Er fand hingegen eine signifikante Verbesserung des "7 day reversal of shock" (68% vs. 21%). die 28-Tage-Mortalität betrug 32% in der Studien- und 63% in der Plazebogruppe. Die beiden Patientengruppen unterscheiden sich weder in der Inzidenz von gastrointestinalen Blutungen noch in der Häufigkeit von Sekundärinfektionen.

Verglichen mit früheren multizentrischen Studien zur Glucocorticoidtherapie beim septischen Patienten mit weit größeren Patientenzahlen (> 250), stellen die Untersuchungen von Briegel und Bollaert an 40 bzw. 41 Patienten keinesfalls eine Bestätigung dar, (niedrig-dosierte) Glucocorticoide generell beim septischen Patienten einzusetzen, sondern sollten vielmehr dazu anhalten, eine Substitutionstherapie mit Hydrocortison nur unter bestimmten definierten Umständen zu erwägen. Allgemeingültige Indikationsstellungen, Therapierichtlinien, sowie weiter Outcomeuntersuchungen müssen anhand größerer, multizentrischer Studien erarbeitet werden.

Beeinträchtigung des Cortisonmetabolismus beim Patienten im septischen Schock: Nebenniereninsuffizienz oder komplexere Störung?

Zahlreiche Studien konnten zeigen, dass der Serumcortisol-Spiegel bei Patienten im septischen Schock in der Regel normal oder erhöht ist. Eine absolute Nebennierenrindeninsuffizienz im septischen Schock ist nach den Angaben mehrerer Autoren äußerst selten. Da die Cortisol-Konzentration im Serum ein komplexes Gleichgewicht zwischen Cortisolproduktion, -bindung und -clearance darstellt, können einer Hypercortisolämie viele Ursachen zugrunde liegen. Span und Soni setzen die Höhe der Serumcortisolkonzentration in direkten Zusammenhang mit der Schwere der Sepsis und der Mortalität der Patienten. Eine verminderte periphere Cortisolextraktion, reduzierte hepatische Clearance, abgeschwächte Bindung an das Transportprotein Transcortin, sowie eine Sepsisinduzierte Halbwertszeitverlängerung sind Faktoren, die ursächlich an der Erhöhung des Serumcortisol-Spiegels beteiligt sind.

Die physiologische Wirkung des Cortisols besteht darin, eine (auto)immunologische Überreaktion im Stress zu verhindern (Immunmodulation). Zu den spezifischen Glucocorticoidwirkungen im Stress zählt u.a. die Immunmodulation, während membranstabilisierende Phänomene (antiödematös, antiexsudativ), ein permissiver Effekt auf andrenerge Rezeptoren (Resensibilisierung und Vermehrung) und eine Beeinflussung des vaskulären Tonus, sowie endokrine Effekte auf den adrenalen Regelkreis zu den unspezifischen Cortisolwirkungen gezählt werden.

Trotz Hypercortisolämie scheint bei vielen septischen Patienten eine komplexe Störung des Cortisolhaushaltes vorzuliegen. Bei zahlreichen Patienten im septischen Schock (6% - 75%) ist eine verminderte endokrine Reaktion auf einen ACTH-Stimulationstest beobachtet worden. Als Ursachen werden eine Verminderung des adrenocorticalen Blutflusses oder eine Endotoxin-induzierte Störung der Cortisolsynthese verantwortlich gemacht. Schein beobachtete eine negative Korrelation zwischen gemessenen Serumcortisol-Werten und dem mittleren arteriellen Druck, sowie der Dauer des septischen Schockzustandes.

Es wird angenommen, dass sich eine relative Nebenniereninsuffizienz im septischen Schock nicht primär, d.h. innerhalb der ersten 24 bis 72 Stunden, sondern erst im Verlauf der Krankheit entwickelt. Diese relative Nebenniereninsuffizienz muss nicht immer eine Erschöpfung der corticoadrenalen Regulation bedeuten. Neue Arbeiten weisen auf weitaus komplexere Störungen hin. Gaillard berichtet über eine Hemmung der ACTH-Freisetzung durch TNF-á. Neben dieser Zytokin-induzierten Störung der Cortisolbildung wurde eine suppressive Wirkung anderer inflammatorischer Peptide beschrieben. Matot betrachtet eine Dysfunktion der Cortisonrepzeptoren Mineralcorticoid-(Typ I) und Glucocorticoid-Rezeptor (Typ II) als weiteren Störmechanismus und spricht von einer relativen Insuffizienz des Cortisols am periphere Rezeptor. Weiters wurde ein Verlust des zirkadianen adrenalen Sekretionsrhythmus, der im septischen Schock durch ein kontinuierlich-tonisches Sekretionsmuster ersetzt wird, nachgewiesen.

Empfehlung zur Diagnostik der Nebennierenrindeninsuffizienz

Zum diagnostischen Nachweis einer relativen Nebennierenrindeninsuffizienz im septischen Schock bestehen zur Zeit in der Literatur keine allgemeingültigen Richtlinien. Nachdem die Bestimmung und Interpretation eines einzigen Serumcortisol-Wertes durchwegs als für eine funktionelle Nebennierenrindeninsuffizienz nicht aussagekräftig beurteilt wird, kommt dem ACTH-Stimulationstest eine zentrale Bedeutung zu.

Bouachour berichtet bei 40 Patienten im septischen Schock über eine variable Inzidenz eines eingeschränkten ACTH-Stimulationstest. Die Häufigkeitsangaben einer eingeschränkten Nebennierenrindenfunktion schwanken bei septischen Patienten von 0 - 41%. Eine Ursache für die stark unterschiedlichen Messergebnisse mag in den uneinheitlichen Messzeitpunkten, sowie den ungleichen Definitionen des septischen Schocks liegen.

Aufgrund der starken Abhängigkeit des stimulierten Cortisolanstiegs von der basalen Cortisolkonzentration bieten sich Probleme bei der Interpretation des ACTH-Kurzzeittests. Bei sehr hohen basalen Serumcortisol-Werten muss physiologischerweise mit einer abgeschwächten adrenalen Reaktion (< 18 µg/dl; T60-T0) gerechnet werden. Andererseits kann beim septischen Patienten mit sehr hohen basalen Cortisonkonzentrationen eine funktionelle Nebennierenrindeninsuffizienz als primär unwahrscheinlich angenommen werden.

Indikationserstellung zur Substitutionstherapie mit Hydrocortison

Grundsätzlich sollte immer dann an eine Nebenniereninsuffizienz gedacht werden, wenn ein Intensivpatient über mehr als 72-96 Stunden vasopressorpflichtig ist, oder wenn zunehmende Steigerungen einer Vasopressortherapie erforderlich werden. Außerdem gelten Patienten mit vorbestehend eingeschränkter Nebennierenfunktion, Glucocorticoid-Dauermedikation, sowie Patienten mit geringen "physiologischen Reserven" (z.B. der geriatrische Patient im schlechten Ernährungszustand) als besonders gefährdet für das Entstehen einer Nebenniereninsuffizienz. Aufgrund langer Wartezeiten auf die Ergebnisse des ACTH-Kurzzeittests drängt sich im klinischen Alltag die Frage nach einer ex juvantibus Gabe von Hydrocortison immer wieder auf. Eine signifikante Reduktion der Vasopressordosierung deutet auf eine bestehende Nebennierenrindeninsuffizienz hin und rechtfertigt die weitere Hydrocortisongabe. Briegel bezeichnet den katecholaminpflichtigen septischen Schock allgemein als derzeitige Indikation für die Therapie mit Hydrocortison in Stressdosen.

Präparateauswahl und Dosierungsregime

Bei der Therapie mit Glucocorticoiden wird grundsätzlich zwischen Substitutions-, Hemm- und pharmakologischer Therapie unterschieden. Während die selten durchgeführte Hemmtherapie auf der Unterdrückung ener überschießenden ACTH-Sekretion beruht, stellt die pharmakologische Therapie mit ihren antiphlogistischen, antiproliferativen, antiallergischen und immunsuppressiven Wirkungen die am häufigsten durchgeführte Therapie dar. Eine Substitutionstherapie hingegen beschränkt sich auf den Ersatz des physiologischen Glucocorticoids Cortisol, welches in Folge einer relativen oder absoluten Nebenniereninsuffizienz vermindert produziert wird.

Bei einer solchen Therapie ist das physiologische Corticoid Cortisol (Hydrocortison; Flebocortid®) unbedingt zu bevorzugen. Dieses besitzt im Gegensatz zu den fast ausschließlich glucocorticoid-wirksamen synthetischen Steroiden (Dexamethason; Fortecortin®) ausgewogene gluco- und mineralcorticoide Eigenschaften und ermöglicht einen physiologischen Hormonersatz. Die Grundlage einer Substitutionstherapie bei funktioneller Nebenniereninsuffizienz im septischen Schock stellt der Ersatz jener Dosis an Cortisol dar, die einer maximalen adrenalen Sekretionsleistung an Cortisol innerhalb von 12 Stunden nach Stimulation mit 40 I.U. ACTH entspricht (= Stressdosis). Dies beläuft sich auf 200-300 mg Hydrocortison pro Tag (= 0.18 mg/kg/h). Zur weiteren Dosierung siehe Anhang 1. Steht Hydrocortison nicht unmittelbar zur Verfügung, kann es notfalls vorübergehend durch ein synthetisches Kortison mit möglichst Cortisol-ähnlichem Wirkungsspektrum (Prednisolon; SoluDacortin®, Solu-Volon A®) in äquivalenter Dosis (200 mg Hydrocortison entsprechen 40 mg Prednisolon) ersetzt werden.

Trotzdem muss vor einer generellen Steroidtherapie beim Patienten im septischen Schock ausdrücklich gewarnt werden, da zahlreiche Studien in der Vergangenheit einen fehlenden oder sogar nachteiligen Effekt nachgewiesen haben. Wie in den 1995 publizierten Meta-Analysen zur Glucocorticoid-Therapie bei Sepsis und septischen Schock aufgezeigt, wurden bei diesen Studien ultrahohe Dosen stark glucocorticoid-wirksamer Steroide (pharmakologische Therapie) verwendet. Im November 1997 begannen Annane und Carlet mit der Durchführung einer multizentrischen, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblind-Studie zur Verwendung niedrig-dosierter Glucocorticoide beim schweren septischen Schock. Bevor diese Ergebnisse nicht vorliegen, muss immer noch von einem nachteiligen Effekt starker Glucocorticoide im septischen Schock ausgegangen werden.

Nebenwirkungen

Aufgrund des breiten mineralo- und glucocorticoiden Wirkungsspektrum von Cortisol muss mit zahlreichen Nebenwirkungen gerechnet werden, die bei Substitutionstherapie aber erst dann auftreten, wenn mehr als der physiologische Bedarf verabreicht wird. Metabolische (Hyperglykämie, Katabolie) und mineralcorticoide Auswirkungen (Hypernaträmie, Pseudohyperaldosteronismus), immunsuppressive Effekte, gastrointestinale Schleimhautschäden, sowie Beeinträchtigungen der renalen oder hepatischen Zellfunktion können die Folge sein. Da die mineralcorticoide Wirkung des Hydrocortisons über Typ-IV-Rezeptoren vermittelt wird und nicht durch selektive Aldosteron-Antagonisierung (Typ-I-Rezeptoren) ist die Dosisreduktion die einzig sinnvolle Maßnahme beim Eintreten schwerwiegender Nebenwirkungen. Briegel verweist auch hier auf die Wichtigkeit einer langsamen Reduktion (24 mg/dl), um erneute systemische Entzündungsreaktionen, gerade bei Persistenz einer Infektion, zu verhindern.

Pharmakologie des Hydrocortisons im septischen Schock

Die grundlegenden Mechanismen einer eingeschränkten endogenen Vasopressortätigkeit im septischen Schock sind bislang noch nicht restlos geklärt. Zahlreiche Faktoren wie Endotoxine, Entzündungsmediatoren, Rezeptor- und Postrezeptorstörungen, sowie eine gesteigerte vaskuläre NO-Produktion werden für die andrenerge Hyposensivität und das vaskuläre Versagen verantwortlich gemacht.

Der Wirkmechanismus von Hydrocortison auf die Vasopressortätigkeit ist komplex. Die Expression der induzierbaren NO-Synthetase in Endothel- und Mediazellen wird durch die Gabe von Glucocorticoiden unterdrückt. In einer noch nicht veröffentlichten Arbeit wies Keh eine Reduktion der Serum-Nitrit-Nitrat-Konzentration durch Stress-Dosen von Hydrocortison nach. Nachdem Vadas et.al. eine direkte Korrelation zwischen Phospolipase-A2-Konzentrationen und einem Vasomotorenversagen aufgezeigt hatten, dokumentierten Lin und Warren einen suppressiven Effekt von Hydrocortison auf die Phospholipase-A2-Aktivität im Serum. Weiters kann durch Hydrocortison die Bildung von Lysophospholipid (physiologischer Präkursor des PAF) gehemmt werden.

Ein unspezifischer, permissiver Effekt der Glucocorticoide auf die adrenerge Rezeptor- und Postrezeptorfunktion ist bereits lange bekannt. Man nimmt an, dass durch die periphere Glucocorticoidwirkung nicht nur die andrenerge Rezeptoraffinität, sondern auch die intrazelluläre Konzentration des "secon messengers" cAMP erhöht wird. In diesem Zusammenhang wurde das eines speziellen Steroidrezeptors diskutiert, dessen Aktivierung eine Veränderung des intra- und extrazellulären Kalziumpools bewirkt. Walker wies eine hohe Aktivität der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in Gefäßmuskelzellen nach. Durch dieses Enzym wird eine zu hohe glucocorticoide Beeinflussung mineralcorticoider Rezeptoren verhindert. Die Tatsache, dass diese Dehydrogenase in vaskulären Mediazellen exprimiert wird, kann einerseits einen weiteren Ansatz zu Ätiologie des Vasomotorenversagens im septischen Schock liefern (erhöhte Aktivität und damit Glucocorticoidresistenz) und andererseits eine Erklärung dafür bieten, warum das mineralo- und glucocorticoidwirksame Hydrocortison spezifischer auf adrenerge Rezeptoren wirkt als synthetische Glucocorticoide. Während Walker auch Veränderungen der vaskulären Elektrolyt-Permeabilität für die Verbesserung der Vasomotorenreaktion vorschlägt, spricht Bhagat von noch unerforschten, direkten Auswirkungen des Hydrocortisons auf vaskuläre Katecholaminwirkungen.

Anhang

Testablauf Kurzzeit-ACTH-Stimulationstest (nach Heck/Fresenius)

1) Basalwertbestimmung von Cortisol: Abnahme von Cortisol basal (T0)
2) Injektion von 0.25 mg ACTH (Synacthen®) i.v.
3) 60 min. nach Injektion erneute Bestimmung von Cortisol (T60)

Dosierungsregime bei Hydrocortison-Substitution im septischen Schock (Beispiel):

1) 100 mg Hydrocortison (Flebocortid®) als Bolus i.v. über ca. 30 min.
2) 0.18 mg/kg/h kontinuierlich i.v. bis der Schockzustand beendet ist
3) 0.08 mg/kg/h über weitere 6 Tage bzw. bis Infektion beendet oder Nebenwirkungen auftreten
4) Tägliche Reduktion der Hydrocortison-Dosis um 24 mg bis Therapie beendet

Basaler Serumcortisol-Grenzwert	20-25 µg/dl
Minimaler Serumcortisol-Anstieg nach ACTH-Stimulation (T60-T0)	15-18 µg/dl

 

 

Literatur beim Verfasser